高血壓動物模型可分為遺傳性模型、藥物/化學誘導模型、手術模型、飲食誘導模型和基因編輯模型，不同模型模擬不同病理機制。

1. 遺傳性高血壓模型

• 代表動物：自發性高血壓大鼠（SHR）、Dahl鹽敏感大鼠。

• 造模機制：

• SHR：多基因遺傳缺陷，涉及腎素-血管緊張素系統（RAS）過度激活、交感神經亢進。

• Dahl大鼠：鹽敏感性基因突變（如α1-Na?/K?-ATP酶異常），高鹽飲食后腎鈉排泄障礙。

• 關鍵蛋白：

• ACE（血管緊張素轉換酶）、AT1R（血管緊張素II受體1型）（RAS通路）。

• α-adrenergic受體（交感神經調控）。

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• 臨床關聯：SHR模型支持RAS抑制劑（如ACEI、ARB）的研發，臨床證實其對原發性高血壓有效。

2. 藥物誘導模型

• 造模方法：

• Ang II（血管緊張素II）灌注：持續皮下泵注Ang II（400-1000 ng/kg/min，1-2周）。

• L-NAME（一氧化氮合酶抑制劑）：抑制NO生成，導致血管收縮（40-50 mg/kg/day，4周）。

• 機制通路：

• Ang II模型：激活AT1R→NADPH氧化酶→ROS↑→血管重塑。

• L-NAME模型：eNOS抑制→NO↓→內皮功能障礙→血壓升高。

• 關鍵蛋白：

• NADPH氧化酶（NOX2/NOX4）、SOD（超氧化物歧化酶）（氧化應激）。

• eNOS（內皮型一氧化氮合酶）（內皮功能）。

• 臨床研究：

• 抗氧化治療（如維生素C/E）在臨床試驗中效果有限，但靶向NOX的藥物（如GKT137831）正在開發。

3. 手術模型

• 腎血管性高血壓（RVH）：

• 造模方法：兩腎一夾（2K1C）模型，夾閉一側腎動脈。

• 機制：腎缺血激活RAS→Ang II↑→全身血管收縮。

• 關鍵蛋白：

• Renin（腎素）、ACE（RAS核心）。

• TGF-β（轉化生長因子β）（腎纖維化）。

• 臨床關聯：RVH模型推動腎動脈支架術和RAS抑制劑的臨床應用。

4. 飲食誘導模型

• 高鹽飲食模型：

• Dahl鹽敏感大鼠：高鹽（8% NaCl）飲食4周后血壓顯著升高。

• 機制：腎上皮鈉通道（ENaC）活性↑→鈉潴留→血容量增加。

• 關鍵蛋白：

• ENaC、Na?/K?-ATP酶（鈉離子調控）。

• SGK1（血清糖皮質激素調節激酶1）（調節ENaC表達）。

• 臨床研究：限鹽飲食和利尿劑（如阿米洛利，靶向ENaC）被廣泛用于鹽敏感性高血壓。

5. 基因編輯模型

• CRISPR/Cas9技術：

• 靶基因：敲除eNOS、過表達AT1R等。

• 機制：直接模擬特定基因缺陷導致的高血壓。

• 關鍵蛋白：根據編輯目標不同（如ACE2缺失加重RAS激活）。

• 臨床關聯：基因治療（如ACE2過表達載體）處于實驗階段。

二、高血壓核心機制通路及關鍵蛋白

腎素-血管緊張素系統（RAS）：

• 通路：腎素→Ang I→ACE→Ang II→AT1R→血管收縮/纖維化。

• 關鍵蛋白：Renin、ACE、Ang II、AT1R、ACE2（拮抗Ang II）。

• 臨床藥物：ACEI（依那普利）、ARB（氯沙坦）、ARNI（沙庫巴曲纈沙坦）。

交感神經系統（SNS）過度激活：

• 通路：中樞SNS興奮→NE釋放→α1受體→血管收縮。

• 關鍵蛋白：酪氨酸羥化酶（TH）、α1-AR、β1-AR。

• 臨床藥物：β受體阻滯劑（美托洛爾）、中樞降壓藥（可樂定）。

氧化應激與炎癥：

• 通路：ROS↑→NF-κB激活→TNF-α/IL-6↑→血管炎癥。

• 關鍵蛋白：NOX4、SOD2、Nrf2（抗氧化轉錄因子）。

• 臨床研究：抗炎藥物（如抗IL-1β單抗Canakinumab）在高血壓合并動脈粥樣硬化中試驗。

內皮功能障礙：

• 通路：eNOS↓→NO↓→ET-1↑→血管舒張障礙。

• 關鍵蛋白：eNOS、ET-1（內皮素-1）、ADMA（內源性eNOS抑制劑）。

• 臨床藥物：磷酸二酯酶抑制劑（西地那非）改善內皮功能。

鈉離子穩態失衡：

• 通路：ENaC↑→鈉重吸收↑→血容量↑。

• 關鍵蛋白：ENaC、NKCC2（腎小管鈉轉運體）、WNK激酶。

• 臨床藥物：噻嗪類/袢利尿劑（氫氯噻嗪、呋塞米）。

三、轉化醫學：從機制到臨床研究的實例

RAS抑制劑：

• 基礎研究：SHR模型中ARB降低血壓并逆轉心肌肥厚。

• 臨床驗證：LIFE試驗顯示氯沙坦較β阻滯劑更有效減少卒中風險。

鹽皮質激素受體（MR）拮抗劑：

• 機制：MR過度激活→鈉重吸收↑（如ENaC調控）。

• 臨床：螺內酯用于難治性高血壓，降低心血管事件（TOPCAT試驗）。

新型靶點藥物：

• 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）：沙庫巴曲纈沙坦在PARAMETER試驗中顯示優于奧美沙坦的主動脈壓控制。

• SGLT2抑制劑：恩格列凈通過利尿/改善內皮功能降低血壓（EMPA-REG OUTCOME試驗）。

模型總結

不同動物模型對應高血壓的異質性機制，如SHR模擬原發性高血壓，Ang II模型側重血管重塑，鹽敏感模型強調鈉穩態。未來研究需結合多組學技術（如單細胞測序）揭示新靶點，并開發精準干預策略（如基于基因分型的降壓藥選擇）。

參考文獻：

• 經典模型：Okamoto K, Aoki K. Development of a strain of spontaneously hypertensive rats. Jpn Circ J. 1963.

• 臨床轉化：Williams B, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018.